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東京慈恵会医科大学
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慈恵小児科について

代謝・遺伝・消化器
Inherited Metabolic Disease, Clinical Genetics, Pediatric Gastroenterology

代謝・遺伝・消化器
Inherited Metabolic Disease, Clinical Genetics, Pediatric Gastroenterology

臨床の概要

新生児マススクリーニング対象疾患を含めた先天代謝異常症の診療を行っております。特にライソゾーム病については全国でも有数の診療実績を誇り、ファブリー病、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ポンぺ病等のライソゾーム病に対する酵素補充療法専門外来を設けております。また、診療部長の大石は、米国ニューヨーク州での新生児マススクリーニング陽性例の豊富な診療経験があり、アミノ酸代謝異常症、有機酸・脂肪酸代謝異常症についても対応しています。また、近年治療可能となり新生児期に診断することで予後改善が期待できる疾患を対象とした拡大新生児スクリーニング（対象疾患：脊髄性筋萎縮症、重症複合免疫不全症、ポンぺ病、ムコ多糖症I型・Ⅱ型、ファブリー病）を2022年度より附属病院で開始する予定です。先天代謝異常症は遺伝性疾患であるため、班員の大半は臨床遺伝専門医を取得しており、遺伝診療部と連携し遺伝カウンセリングについても対応しています。

研究の概要

代謝班は先天代謝異常症の研究として主にシトリン欠損症、ライソゾーム病の病態解析および新規治療法の開発に力を入れており、海外にも多くの留学生を送り出しています。

シトリン欠損症は幅広い年齢層で発症する指定難病です。主に、新生児期から乳児期にかけて起こる遷延性黄疸や肝炎、学童期以降では特異な食癖（糖質を嫌い、高タンパク・高脂質を好む）、さらに成人では重症な高アンモニア血症や非アルコール性脂肪肝、精神神経症状（意識障害、失見当識、行動異常）を発症します。現在、臨床研究とモデルマウスを用いた基礎研究の両方を進め、シトリン欠損症の病態の理解と新規治療法の開発を目指しています。

ライソゾーム病の新規治療開発については、これまでGM1ガングリオシドーシス、ポンぺ病、ファブリー病、クラッベ病等に対する遺伝子治療の基礎研究に取り組み、更に現在ムコ多糖症Ⅱ型（ハンター症候群）に対する遺伝子治療の開発に関してAMEDの資金を獲得し、産学共同で臨床応用に向け研究を進めております。

また遺伝診療部と連携し、遺伝カウンセリングを含む臨床遺伝全般の調査研究、系統セミナーの実施にも従事しています。

消化器班は比較的若い研究班で、現在班員を国内留学に出し、消化管アレルギーの研究、小児消化器内視鏡の手技について研鑽を積みつつあり、研究・研修成果を臨床に還元でできるよう準備を進めているところです。

メンバー構成

大石公彦、黒澤健司、小林博司、高畠典子、小林正久、櫻井謙、西山由梨佳、保科宙生、和田美穂、松岡諒、尾形仁、角皆季樹、村木國夫、西田ひかる、成瀬隼人、野中絵美、今川英里

代謝・遺伝・消化器-1

活動施設

東京慈恵会医科大学附属病院（本院、葛飾医療センター、第三病院、柏病院）、埼玉県立小児医療センター

主な参加学会

日本先天代謝異常学会、日本マススクリーニング学会、日本遺伝子細胞治療学会、日本人類遺伝学会、日本小児栄養消化器肝臓学会、Society for Inherited Metabolic Disorders、American College of Medical Genetics and Genomics

代表的な業績

【原著論文】

  1. Oishi K, Siegel C, Cork EE, Chen H, Imagawa E.  Novel missense variants in PCK1 gene cause cytosolic PEPCK deficiency with growth failure from inadequate caloric intake.  J Hum Genet. 2021; 66: 321-325
  2. Prasun P, Ginevic I, Oishi K.  Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease and alcohol related liver disease.  Transl Gastroenterol Hepatol. 2021; 6 :4
  3. Iijima M, Hirano D, Yokoi K, Kobayashi H, Fujiwara M, Ida H, Oishi K.  Clinical assessment of upper airway and its complications in Hunter syndrome.  Pediatr Int. 2021 May;63(5):543-549
  4. Morimoto S, Nojiri A, Fukuro E, Anan I, Kawai M, Sakurai K, Kobayashi M, Kobayashi H, Ida H, Ohashi T, Shibata T, Yoshimura M, Eto Y, Hongo K.  Characteristics of the electrocardiogram in Japanese Fabry patients under long-term enzyme replacement therapy.  Front Cardiovasc Med. 2021; 7: 614129
  5. Sawada D, Naito S, Aoyama H, Shiohama T, Ichikawa T, Imagawa E, Miyake N, Matsumoto N, Fujii K.  Remitting and exacerbating white matter lesions in leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate.  Brain Dev. 2021; 43: 798-803.
  6. Koto Y, Sakai N, Lee Y, Kakee N, Matsuda J, Tsuboi K, Shimozawa N, Okuyama T, NakamuraK, Narita A, Kobayashi H, Uehara R, Nakamura Y, Kato K, Eto Y. 　Prevalence of patients with lysosomal storage disorders and peroxisomal disorders: A nationwide survey in Japan.  Mol Genet Metab. 2021; 133: 277-288
  7. Miwa S, Watabe A, Shimada Y, Higuchi T, Kobayashi H, Fukuda T, Kato F, Ida H, Ohashi T.  Efficient engraftment of genetically modified cells is necessary to ameliorate central nervous system involvement of murine model of mucopolysaccharidosis type II by hematopoietic stem cell targeted gene therapy.  Mol Genet Metab. 2020; 130: 262-273
  8. Nojiri A, Anan I, Morimoto S, Kawai M, Sakuma T, Kobayashi M, Kobayashi H, Ida H, Ohashi T, Eto Y, Shibata T, Yoshimura M, Hongo K.  Clinical findings of gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonance in Fabry patients.  J Cardiol. 2020; 75: 27-33
  9. Narita I, Ohashi T, Sakai N, Hamazaki T, Skuban N, Castelli JP, Lagast H, Barth JA.  Efficacy and safety of migalastat in a Japanese population: a subgroup analysis of the ATTRACT study.  Clin Exp Nephrol. 2020; 24: 157-166
  10. Yokoi T, Enomoto Y, Tsurusaki Y, Harada N, Saito T, Nagai JI, Naruto T, Kurosawa K.  An efficient genetic test flow for multiple congenital anomalies and intellectual disability.  Pediatr Int. 2020; 62: 556-561
  11. Wada M, Shimada Y, Izuka S, Ishii N, Hiraki H, Tachibana T, Maeda K, Saito M, Arakawa S, Ishimoto T, Ida H, Ohashi T, Kobayashi H.  Ex vivo gene therapy treats bone complications of mucopolysaccharidosis type II mouse models through bone remodeling reactivation.  Mol Ther Methods Clin Dev. 2020; 19: 261-274
  12. Murakami H, Tsurusaki Y, Enomoto K, Kuroda Y, Yokoi T, Furuya, N, Yoshihashi H, Minatogawa M, Abe-Hatano C, Ohashi I, Nishimura N, Kumaki T, Enomoto Y, Naruto T, Iwasaki F, Harada N, Ishikawa A, Kawame H, Sameshima K, Yamaguchi Y, Kobayashi M, Kurosawa T, et al.  Update of the genotype and phenotype of KMT2D and KDM6A by genetic screening of 100 patients with clinically suspected Kabuki syndrome. Am J Med Genet. 2020; 182A: 2333-2344
  13. Kobayashi M, Ohashi, T, Kaneshiro E, Higuchi T, Ida H.  Mutation spectrum of α-galactosidase A gene in Japanese patients with Fabry disease.  J Hum Genet. 2019; 64: 695-699
  14. Sakurai K, Ohashi T, Shimozawa N, Joo-Hyun S, Okuyama T, Ida H.  Characteristics of Japanese patients with X-linked adrenoleukodystrophy and concerns of their families from the 1st registry system.  Brain Dev. 2019; 41: 50-56
  15. Hoshina H, Shimada Y, Higuchi T, Kobayashi H, Ida H, Ohashi T.  Chaperone effect of sulfated disaccharide from heparin on mutant iduronate-2-sulfatase in mucopolysaccharidosis type II.  Mol Genet Metab. 2018; 123: 118-122
  16. Hongo K, Ito K, Date T, Anan I, Inoue Y, Morimoto S, Ogawa K, Kawai M, Kobayashi H, Kobayashi M, Ida H, Ohashi T, Taniguchi I, Yoshimura M, Eto Y.  The beneficial effects of long-term enzyme replacement therapy on cardiac involvement in Japanese Fabry patients.  Mol Genet Metab. 2018; 124: 143-151
  17. Charrow J, Fraga C, Gu X, Ida H.  Once versus twice daily dosing of eliglustat in adults with Gaucher disease type I: The Phase 3, randomized, double-blind EDGE trial.  Mol Genet Metab. 2018; 123: 347-356
  18. Sato Y, Kobayashi H, Higuchi T, Shimada Y, Ida H, Ohashi T.  Metabolomic Profiling of Pompe Disease-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Reveals That Oxidative Stress Is Associated with Cardiac and Skeletal Muscle Pathology.  Stem Cells Transl Med. 2017; 6: 31-39
  19. Sato Y, Ida H, Ohashi T.　Anti-BlyS antibody reduces the immune reaction against enzyme and enhances the efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease model mice.  Clin Immunol. 2017; 178: 56-63
  20. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, Sunder-Plassmann G, Koeller D, Nedd K, Vockley G, Hamazaki T, Lachmann R, Ohashi T, Olivotto I, Sakai N, Deegan P, et al.  Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-months results from the randomized phase III ATTRT study.  J Med Genet. 2017; 54: 288-296
  21. Kato S, Yabe H, Takakura H, Mugishima H, Ishige M, Tanaka A, Kato K, Yoshida N, Adachi S, Sakai N, Hashii Y, Ohashi T, Sasahara Y, Suzuki Y, Tabuchi K.  Hematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of metabolism: A report from the Research Committee on Transplantation for Inborn Errors of Metabolism of the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare and the Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.  Pediatr Transplant. 2016; 20: 203-214
  22. Limkul J, Iizuka S, Sato Y, Misaki R, Ohashi T, Fujiwara K.  The production of human glucocerebrosidase in glyco-engineered Nicotiana benthamiana plants.  Plant Biotechnol J. 2016; 14: 1682-1694
  23. Kono Y, Wakabayashi T, Kobayashi M, Ohashi T, Eto Y, Ida H, Iguchi Y.  Characteristics of cerebral microbleeds in patients with Fabry disease.  J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016; 25: 1320-1325 24. Shimada Y, Wakabayashi T, Akiyama K, Hoshina H, Higuchi T, Kobayashi H, et al.  A method for measuring disease-specific iduronic acid from the non-reducing end of glycosaminoglycan in mucopolysaccharidosis type II mice.  Mol Genet Metab. 2016; 117: 140-143

若手へのメッセージ

代謝のメカニズムや遺伝学の知識の習得は小児医療の様々な場面でとても役に立ちます。先天代謝異常症などの遺伝性疾患の診療・研究を通して、ぜひ一緒に疾患の病態解明、新規治療法の開発にチャレンジしていきましょう！

文責：班長 小林正久

代謝・遺伝・消化器-2
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